J.D.（扎克·布拉夫 饰）、Chris Turk（唐纳德·法森 饰）和Elliot Reid（萨拉·乔克 饰）三位原班老友再度集结，重返熟悉的圣心医院。新旧两代医生擦出意想不到的火花，在无数个爆笑、疯狂但又触动心灵的瞬间之中，开展全新篇章。
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英国和德国侦探就如何监管西班牙马略卡岛发生冲突。
到这季开始时，X档案已是家喻户晓的科幻影集了。虽然仍被某些人认为太过偏激，但在金球奖艾美奖纷纷获得肯定。第四季仍是过去一贯的风格，但加入了许多穆德、史考莉的个人生活。在该季中，“黑油”“天花蜂”的出现使有关“真相”的调查变得更加坎坷而且扑朔迷离。另外一重大发展则是史考莉发现自己患有癌症，住院治疗，病情虽稳定住，但仍有危险。本季也介绍癌人的年轻时代，向观众交待他的历史。本季也包括了一集喜剧。本季结束于穆德在从阿拉斯加调查回来后对生命绝望，因而举枪自杀。
